martes, 30 de diciembre de 2014

EL CIENTÍFICO DE LA SEMANA: Profesor Damián García Olmo


CURAR CON CELULAS UNA REALIDAD ESCURRIDIZA. 

 “Solo los que intentan lo absurdo pueden lograr lo imposible” 
Albert Einstein

Damián García Olmo
Catedrático de Cirugía de la Universidad Autónoma de Madrid.
Jefe del Departamento de Cirugía y Director de la Unidad de Terapia Celular del Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz. IDC-Salud. Madrid.

Durante la última década los estudios sobre el uso de las células madre para tratar enfermedades no hematológicas han tenido una gran repercusión en la literatura científica y sorprendentemente en los medios de comunicación de masas. Muchos de los ambiciosos estudios preclínicos y experimentales han llevado al conocimiento suficiente para dar el salto a la experimentación en el contexto de ensayos clínicos y usos compasivos. Sin embargo la realidad es que todavía no podemos considerar rutina clínica ninguna de las promesas iniciales.
El uso de células madre para tratar enfermedades ha obligado al desarrollo de ensayos clínicos similares a los de los medicamentos para evaluar su seguridad y eficacia. En la actualidad se está enfatizando en el diseño de ensayos en fase I y II para investigar sus mecanismos de acción, la dosis óptima y la vía de administración. Como en los estudios con medicamentos, también es muy importante la seguridad del producto a corto y a largo plazo, siendo necesario estudios de larga duración para asegurar la recogida de todos.
La situación actual de los ensayos clínicos en terapia celular en los países occidentales puede estudiarse en la base de datos del Instituto Nacional de la Salud de los Estados Unidos de Norteamérica (clinicaltrials.gov). Actualmente (diciembre-2014) se están desarrollando más de 4.000 ensayos, todos utilizando células obtenidas de sujetos adultos (los dos registrados con células embrionarias están inactivos en este momento). La gran mayoría son con células hematopoyéticas, pero podemos encontrar más de un centenar con células no hematopoyéticas. Con células mesenquimales (probablemente el tipo de célula madre que más esperanzas suscita) encontramos más de un centenar. La mayoría usa células derivadas de la médula ósea puesto que se utiliza toda la infraestructura que los servicios de hematología tienen para el trasplante. Estos datos son aún más interesantes si los comparemos con los de hace diez años cuando sólo existía registrado un ensayos clínico que utilizaba células mesenquimales. La gran mayoría de estos ensayos clínicos están aun en fases iniciales (fases I y II) y ningún grupo ha finalizado con éxito ningún ensayo clínico avanzado (fase III) por lo que estrictamente no podemos decir que estas terapias hayan demostrado verdadera eficacia clínica en ninguno de los campos estudiados.
La evolución lógica de este fenómeno es hacía un incremento del número y calidad de los ensayos clínicos y un aumento del número de aplicaciones con el fin de aclarar sus verdaderas virtudes terapéuticas. Por ahora nuestra experiencia común coincide sobre todo con la seguridad pero la eficacia de los productos celulares estudiados tiene pendiente la realización de ensayos clínicos avanzados adaptados a las peculiaridades del producto celular.
Las Células Madre en la enfermedad de Crohn como ejemplo práctico de la búsqueda de la mejor evidencia científica.

Probablemente, los avances más destacados se han logrado en esta enfermedad de base inmunológica y especialmente en el tratamiento de una de sus principales complicaciones: la afectación fistulosa.
En cuanto a la enfermedad luminal las primeras pruebas de esta aplicación proceden de análisis retrospectivos de transplantes hematológicos así por ejemplo en una serie se observa remisión en cuatro de cinco pacientes con Crohn y leucemia tras transplante de médula ósea alogénica. Tras estos resultados comienzan los ensayos clínicos con células madre hematopoyéticas como tratamiento primario de la enfermedad.
La única patología plenamente quirúrgica en fase de ensayos clínicos es la patología fistulosa compleja perianal. El uso de Células Mesenquimales derivadas de la grasa (ASCs) es el más estudiado.
En 2002 se realizó el primer implante de ASCs autólogas para intentar sellar una fístula rectovaginal recidivada y refractaria en una paciente con Crohn. Actualmente dicha fístula se encuentra cerrada. Posteriormente se desarrolló un ensayo clínico en Fase I, prospectivo, unicéntrico, no controlado y abierto. Se incluyeron cinco pacientes con enfermedad de Crohn y fístulas complejas (enterocutáneas, rectovaginales o perianales) refractarias a tratamiento médico-quirúrgico. Lo más importante es que se demostró la factibilidad y seguridad (no han aparecido efectos adversos ni tumores). A continuación de desarrolló un Ensayo Clínico en Fase II, multicéntrico, aleatorizado, controlado y abierto. Se incluyeron 50 pacientes con patología fistulosa perianal compleja con (n=14) y sin (n=35) enfermedad de Crohn. Lo más importante es que se demostró la seguridad y eficacia (no han aparecido efectos adversos ni tumores y un 70% de cierres). Un ensayo clínico en Fase III para el tratamiento no quirúrgico de la fistula perianal compleja en pacientes sin enfermedad de Crohn finalizó sin demostrar una ventaja evidente de la terapia celular sobre la fibrina. Acaba de finalizar el reclutamiento de un ensayo clínico en fase III dirigido a conocer la posibilidad de usar alogénicamente las células mesenquimales derivadas del lipoaspirado en la patología fistulosa perianal de la enfermedad de Crohn y en el segundo cuatrimestre del 2015 conoceremos los resultados.


Futuro: Hacia una medicina regenerativa y verdaderamente humana
El reconocimiento de las células madre como un verdadero medicamento y la legislación creada al respecto, hará que su irrupción en el mercado sea más segura y controlada. Es esperable la aparición de células madre para uso clínico rutinario (como un fármaco más) si se completan con éxito los estudios en Fase III (ensayos clínicos de eficacia) que actualmente están en marcha. Es importante resaltar que empresas biofarmaceúticas y biotecnológicas están invirtiendo en el campo de la terapia celular como una buena oportunidad de negocio, lo que sin duda ayudará a que los avances del laboratorio lleguen al enfermo. En este sentido, un hecho a destacar es que estamos viviendo una colaboración exhaustiva entre científicos básicos y clínicos. De forma que podríamos decir que la ciencia básica, los investigadores clínicos y los elementos de producción se están alineando en el campo de las células madre. Esta realidad está consiguiendo acelerar el normal tránsito del laboratorio a la clínica y con ello el aumento en la demanda de productos celulares para su aplicación. Se trata pues de un claro ejemplo de lo que se ha denominado “investigación traslacional”.
Otra tendencia de futuro detectada en este campo es hacia el uso de células procedentes de donantes sanos y bancos celulares. La terapia autóloga (usar las células del propio individuo enfermo para curar sus enfermedades) puede retrasar la aplicación terapéutica en patologías urgentes y puede excluir determinados pacientes como por ejemplo aquellos en los cuales no se pueda obtener tejido o tengan enfermedades autoinmunes. Por ello, cada vez se están realizando más estudios y ensayos con células alogénicas (de donantes). Si demostraran buenos resultados, se podrían crear bancos de células madre preparadas para su uso clínico. De esta forma en un futuro la terapia celular se podría convertir en un tratamiento utilizable diariamente para una gran cantidad de problemas clínicos, cuya resolución sería imposible con las herramientas clásicas disponibles.
Mientras esperamos que los ensayos clínicos nos informen de las verdaderas virtudes terapéuticas de las células, miramos al laboratorio para que nos busquen nuevos tipos celulares más eficaces y que nos aseguren una total seguridad para el receptor. Pero lo que más nos gustaría es que estas células fueran capaces de integrarse y funcionar en el contexto de un órgano y de la compleja homeostasis de un organismo adulto. Si esto se consiguiera se podría dar el ansiado salto de la terapia celular a una verdadera medicina regenerativa que podría resolver problemas clínicos de gran trascendencia. Pero, la imaginación, aunque es buen motor para la ciencia, requiere del contraste riguroso y metódico para llegar a realidades válidas para el hombre enfermo y en tanto no se demuestren no deberían comunicarse infundadas esperanzas.
Me gustaría también destacar que en el campo de la investigación con células madre hemos vivido unos episodios apasionantes en la discusión sobre las mejores fuentes celulares y el respeto de la dignidad humana. Hemos visto fraudes científicos escandalosos (la clonación humana), charlatanería (científicos prometiendo curaciones cuasi milagrosas) y mucha intolerancia. Pero al final la ciencia, con su método y su rigor, busca la verdad y la encuentra. Tras una polémica falaz y bio-política sobre si eran mejores las células madre embrionarias o las adultas, los experimentos de Yamanaka demostraron que podemos obtener células con las mismas propiedades que las embrionarias de células diferenciadas de cualquier individuo (iPs), así que no se prevé que esta polémica pueda resurgir. Podríamos decir que la verdad siempre está con el verdadero sentido del Ser Humano.

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